ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

1–3 октября 2024 года в Москве прошел юбилейный XXV Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя – 2024». В рамках научной программы мероприятия состоялось заседание Круглого стола «Когда беременность осложнена диабетом, или Зачем акушеру непрерывное мониторирование глюкозы»

Круглый стол открылся докладом «Проблемная беременность. Фокусы, риски, подходы к терапии невынашивания», с которым выступила председатель симпозиума Надежда Юрьевна Каткова, д. м. н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО ПИМУ МЗ РФ.

Беременность – непростой и ответственный период в жизни женщины, во время которого возможны различные осложнения, в том числе невынашивание плода. В большинстве случаев для женщин и их партнеров потеря беременности является психотравмирующим событием с переживанием тревоги и депрессии. Избежать угрозы прерывания беременности, сохранить ее при привычном выкидыше помогает правильно выбранная тактика медикаментозной поддержки.

Подход к терапии невынашивания определяется профессиональным сообществом каждой страны с учетом доступных методов лечения. В от­личие от ряда европейских стран, практикующих назначение гестагенов только при повторных случаях угрожающего выкидыша с вагинальным кровотечением, рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ, 2021–2024 гг.) основаны на проактивном подходе. При угрозе прерывания беременности всем женщинам, вне зависимости от наличия или отсутствия выкидыша в анамнезе или с привычным выкидышем, рекомендовано назначать терапию, направленную на сохранение беременности, в частности гестагены. Важно, что при выборе лечения врач обязан руководствоваться актуальными клиническими рекомендациями и нормативной документацией к препаратам (общей характеристикой лекарственного препарата (ОХЛП) или инстркуцией к медицинскому применению).

Гестагены оказывают влияние на иммунный ответ путем воздействия на рецепторы прогестерона, что способствует   увеличению продукции прогестерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF) и запуску механизма иммуносупрессии (ингибирование цитотоксичности NK-клеток; изменение пути дифференциации неблагоприятных Тh1-клеток в сторону благоприятных Тh2; преобладание противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10).

В ретроспективном когортном исследовании с участием 866 пациенток было показано, что дидрогестерон является одним из немногих препаратов, повышающих вероятность рождения живого ребенка у пациенток с привычным выкидышем. Было установлено, что применение дидрогестерона было независимым фактором, ассоциированным с более высокой частотой живорождения в сравнении с контрольной группой [1].

Профессор Н. Ю. Каткова отметила, что дидрогестерон является рекомендованным гестагеном при привычном выкидыше, согласно международным рекомендациям FIGO 2023 г. [2].

В ряде исследований проводилось изучение возможного влияния гестагенов на предотвращение преэклампсии и плацентарной недостаточности. Так, терапия дидрогестероном до 20-й недели беременности статистически значимо (в 5 раз) снижала частоту преэклампсии в группе беременных женщин с повышенным риском развития данного осложнения [3].

Таким образом, назначение дидрогестерона до 20-й недели беременности патогенетически обосновано и эффективно для сохранения беременности на ранних сроках, а также для профилактики неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов.

Дидрогестерон (Дюфастон®), назначаемый в первом триместре при привычном невынашивании, угрозе выкидыша или в качестве лютеиновой под­держки при вспомогательных репродуктивных технологиях, обладает доказанным благоприятным профилем безопасности в отношении матери и плода. Систематический обзор и метаанализ данных РКИ (2024 г.) подтверждает отсутствие дополнительного риска врожденных аномалий после применения дидрогестерона в первом триместре [4].

В рамках круглого стола также была рассмотрена тема гестационного сахарного диабета. Гестационный сахарный диабет (ГСД) является одним из наиболее распространенных экстрагенитальных заболеваний, сопровождающих беременность, и представляет собой значимую медико-социальную проблему, так как ассоциирован с неблагоприятными исходам беременности и рисками со стороны матери и плода. Анализ научной литературы свидетельствует о расхождениях мнений экспертных сообществ разных стран в оценке частоты ГСД, его причин и механизмов развития, а также в подходах к скринингу и диагностике нарушений углеводного обмена у беременных.

Для ранней диагностики ГСД при первом обращении беременной к акушеру-гинекологу, терапевту, врачу общей практики с 6–7 до 24 недели рекомендуется определение глюкозы венозной плазмы натощак после предварительного голодания в течение не менее 8 часов и не более 14 часов. Определять уровень гликированного гемоглобина для диагностики ГСД нецелесообразно. У беременных с установленным диагнозом ГСД для выявления диабетической фетопатии, многоводия и нарушений состояния плода следует проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) плода в 28–29 недель. Для своевременной коррекции тактики ведения акушером-гинекологом и эндокринологом при отсутствии диабетической фетопатии УЗИ назначается не реже 1 раза в 4 недели, а при наличии фетопатии – не реже 1 раза в 3 недели или чаще при наличии показаний.

Информация по вопросам этиопатогенеза ГСД и тактике ведения пациенток изложена в проекте клинических рекомендаций Российской ассоциации акушеров-гинекологов (РОАГ) и Российского общества эндокринологов (РАЭ). В частности, подробно рассматриваются правила проведения перорального глюкозотолерантного теста, этапы его выполнения и оценка результатов (рис. 1).

Лечение ГСД рекомендуется проводить на основе междисциплинарного подхода с участием врачей: акушера-гинеколога, терапевта, эндокринолога, врача общей практики. Всем беременным с ГСД следует разъяснить необходимость модификации образа жизни с изменением режима питания и физической активности.

В заключение было отмечено: учитывая тяжесть потенциальных перинатальных и отдаленных последствий для матери и ребенка, ведение беременных с ГСД требует тщательной диагностики и обязательного лечения с непрерывным контролем гликемии, кетонурии и инструментальным мониторингом, включающим кардиотокографию и ультразвуковые исследования.

В докладе «Сахарный диабет и беременность: взгляд эндокринолога» Фатима Фархадовна Бурумкулова, д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, привела результаты исследований, свидетельствующие о высокой распространенности внутриутробной гипергликемии, последствия которой испытывает каждый 7-й ребенок в мире. Хорошо известно, что хроническая гипергликемия оказывает крайне негативное влияние на формирование плода и исходы родов (рис. 2).

Целевые значения гликемии при сахарном диабете у беременных указаны в рекомендациях по оказанию медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом первого и второго типа (СД1, СД2) [5]. Превышение целевых показателей гликемии при СД1 и СД2 ассоциируется с повышенным риском рождения ребенка с аномально высоким весом (LGA) и метаболическими нарушениями.

Результаты многолетних наблюдений указывают на постоянное увеличение метаболических нарушений и гликемии в популяции беременных женщин. Чтобы потенциально ограничить массовый рост беременностей с макросомией плода, в экспертном сообществе проводится дискуссия о целесо­образности внедрения в практику более низких терапевтических целевых показателей гликемии при ГСД и, возможно, у пациенток с ожирением [6].

Эффективность курации беременной с гипергликемией и точность прогноза исхода беременности обусловлена адекватностью диагностики, поэтому понятия «сахарный диабет», «манифестный (впервые выявленный) сахарный диабет во время беременности» и непосредственно «гестационный сахарный

диабет» требуют строгого разграничения и четкой клинико-лабораторной дефиниции.

Наиболее частой причиной гипергликемии во время беременности является гестационный сахарный диабет. При ГСД частота встречаемости факторов риска неблагоприятных перинатальных исходов увеличивается пропорцио­нально уровню дисгликемии у матери. Следовательно, важную роль при ведении пациенток с ГСД играет перманентный контроль уровня глюкозы. С этой целью используется система flash-мониторирования глюкозы FreeStyle Libre 2 (ФМГ), которая стала потенциальной альтернативой традиционному самоконтролю уровня глюкозы крови при помощи глюкометра (СКГК). Проведенные к на­стоящему времени исследования показали преимущества ФМГ по сравнению с СКГК в отношении влияния на исходы беременности.

Результаты сравнительного анализа данных беременных пациенток с СД1, применявших flash-мониторинг глюкозы или СКГК, свидетельствуют, что flash-мониторинг глюкозы ассоциируется с более низкой частотой спонтанных абортов. Оценка эффективности ФМГ при гестационном сахарном диабете выявила: flash-мониторинг глюкозы ассоции­руется со значимым снижением тощаковой и постпрандиальной гликемии, а также с более низкой частотой макросомии плода [7].

Эксперты Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) в практическом руководстве по ведению пациенток с ГСД, сформированном на основании результатов клинических исследований, пришли к заключению о постпрандиальном значении гликемии, ассоциированном с минимальным риском осложнений и значимым для улучшения исходов беременности (рис. 3).

Лечение ГСД носит комплексный характер и включает медикаментозную поддержку, модификацию образа жизни, коррекцию питания и физической активности. При невозможности достижения целевых показателей в течение 1–2 недель самоконтроля беременным с ГСД для компенсации углеводного обмена рекомендуется инсулинотерапия. Если говорить о назначении гестагенов во время беременности, то следует отметить, что дидрогестерон не оказывает влияния на углеводный обмен и, как следствие, может применяться у беременных пациенток с сахарным диабетом.

В заключение эксперт резюмировала: беременность – это состоя­ние физиологической инсулинорезистентности, поэтому сама по себе является значимым фактором риска нарушения углеводного обмена. Главная задача современной медицины заключается в достижении пациентками с сахарным диабетом практически такого же уровня успешного вынашивания беременности, как и у здоровых женщин.

Алена Викторовна Тиселько, д. м. н., ведущий научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии ФГБУ НИИ АГиР им. Д. О. Отта, выступила с докладом «Практические аспекты ведения пациенток с гестационным сахарным диабетом: фокус на приверженность».

Комплаентность определяется множеством факторов, и важнейший из них – доверие пациента к лечащему врачу. При этом критически важно объективно информировать женщину о ее роли в программировании здоровья новорожденного, об изменении углеводного, жирового, белкового обмена во время беременности и особенностях течения заболевания, если таковое возникает в период гестации.

Выявление пациенток с нарушением углеводного обмена должно происходить еще на этапе прегравидарной подготовки. Существует проблема: все больше женщин вступают в беременность с нарушениями углеводного обмена, с недиагностированным СД2, который рассматривается врачом как ГСД. В исследовании было показано, что женщины с выявленным преддиабетом, у которых впоследствии развился ГСД, с большей вероятностью будут нуждаться в лечении инсулином, и они могут подвергаться повышенному риску неблагоприятных неонатальных исходов, ведущих к госпитализации в отделение интенсивной терапии [8].

В настоящее время благодаря развитию информационных технологий широкому кругу пациенток доступно использование системы непрерывного мониторирования глюкозы, которая состоит из датчика для измерения глюкозы в межклеточной жидкости и приложения для считывания данных Freestyle Libre 2. При каждом сканировании пациентка получает полную картину концентрации глюкозы.

А. В. Тиселько отметила: повышению приверженности рекомендациям врача способствует визуализация рекомендаций и событий, например просмотр гликемического профиля, ведение журнала для непрерывного мониторирования глюкозы и пр. Особенности еже­дневных гликемических кривых помогают корректировать питание и тактику терапии.

Для снижения инсулинорезистентности у женщин с метаболическим синдромом и в группах риска развития ГСД необходим комплексный подход с использованием гепатопротекторов, пребиотиков и пр. (рис. 4).

При необходимости назначения гестагенов беременным или женщинам, проходящим процедуру ЭКО, следует учитывать, что дидрогестерон не увеличивает риски развития ГСД. В современных исследованиях не получено данных о нарушении углеводного обмена у беременных, получавщих терапию дидрогестероном, и не отмечено повышение содержания глюкозы в плазме крови относительно исходных показателей у пациенток, принимавших дидрогестерон при угрожающем выкидыше.

Исходя из клинического опыта, можно утверждать, что повышению комплаенса способствуют информирование о фетальном программировании и методах сохранения собственного здоровья у пациентов с сахарным диабетом, визуализация нарушений гликемического профиля и контроль за результатами диетического и медикаментозного лечения ГСД с помощью современных систем непрерывного мониторирования глюкозы.

Программа симпозиума завершилась докладом «Беременность после ЭКО. Как минимизировать потери беременности» Наталии Игоревны Тапильской, д. м. н., профессора, руководителя отдела репродуктологии НИИ акушества, гинекологии и репродуктологии им. Д. О. Отта, профессора кафедры акушерства и гинекологии СПбГПМУ.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) относятся к наиболее перспективным методам лечения бесплодия. При этом действенным фактором повышения результативности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) служит поддержка лютеиновой фазы гестагенами. В актуальных отечественных и зарубежных клинических рекомендациях, регламентирующих ведение пациенток при ВРТ, для поддержки лютеиновой фазы рекомендовано назначение прогестерона или дидрогестерона [9, 10].

Профессор Н. И. Тапильская обратила внимание на фармакологические различия гестагенов. В отличие от прогестерона, дидрогестерон быстрее и стабильнее достигает фармакологического эффекта, имеет сродство к прогестероновым рецепторам в 1,5 раза выше, чем у прогестерона, при отсутствии связи с андрогенными, глюкокортикоидными и минералкортикоидными рецепторами, в связи с чем обладает рядом преимуществ [11].

Одобренная суточная доза перорального дидрогестерона в 20 раз меньше таковой для капсул микронизированного вагинального прогестерона (МВП). Прием дидрогестерона в дозе 30 мг/сут показал сопоставимые клинические преимущества и высокий профиль безопасности у пациенток в программах ВРТ.

Результаты рандомизированного сравнительного исследования IPD Lotus показали более высокую эффективность дидрогестерона по сравнению с микронизированным прогестероном: шанс наступления беременности и живорождения при применении дидрогестерона статистически значимо выше по сравнению с МВП [12].

Эксперт представила данные международного многоцентрового исследования ИРИС, в котором оценивались эффективность дидрогестерона (оригинальный препарат Дюфастон®) и его профиль безопасности в отношении плода и новорожденных при использовании в программах ВРТ (n=1150). Частота живорождения в исследовании ИРИС составила 30,1%, в российской популяции – 30,7%, в то время как референтный показатель по данным Национального регистра PAPЧ за аналогичный период составил 24,5%. Результаты этого исследования коррелируют с ранее известными данными по безопасности дидрогестерона при беременности: частота врожденных аномалий у новорожденных, матери которых принимали дидрогестерон во время беременности, не превышает среднепопуляционные значения, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности этого гестагена. 

Согласно результатам последних исследований, добавление дидрогестерона к капсулам или гелю прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах с переносом размороженных эмбрионов у пациенток с низким уровнем прогестерона в крови достоверно уменьшает частоту выкидышей и связано с наилучшими перинатальными исходами, то есть снижением рисков невынашивания беременности и частоты преждевременных родов.

На сегодняшний день можно утверждать, что многочисленные отчеты надлежащим образом проведенных клинических исследований и систематических обзоров подтверждают благоприятный профиль безопасности дидрогестерона при беременности для матери и плода. Назначение дидрогестерона в терапевтических дозах обеспечивает поддержку лютеиновой фазы в циклах ЭКО и может способствовать улучшению результативности программ ВРТ. Терапия дидрогестероном повышает средний срок гестации на момент родоразрешения, хорошо переносится и характеризуется более высоким уровнем удовлетворенности пациенток и врачей за счет возможности перорального приема. Пероральный дидрогестерон потенциально может стать предпочтительным препаратом для поддержки лютеиновой фазы у миллионов женщин в программах ЭКО.

Источники информации

1. 1.      Bashiri A, Galperin G, Zeadna A,Baumfeld Y, Wainstock T. Increased Live Birth Rate with Dydrogesterone among Patients with Recurrent Pregnancy Loss Regardless of Other Treatments. J Clin Med. 2023;12:1967. https://doi.org/ 10.3390/jcm12051967.
2. 2.      Shehata H, Elfituri A, Doumouchtsis SK, Zini ME, Ali A, Jan H, Ganapathy R, Divakar H, Hod M. FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Apr;161 Suppl 1:3-16. doi: 10.1002/ijgo. 14717.
3. 3.      Tskhay V, еt al. The role of progestogen supplementation (dydrogesterone) in the prevention of preeclampsia. Gynecol Endocrinol. 2020;38(8):688-701.
4. 4.      Katalinic A, еt al. No additional risk of congenital anomalies after first trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2024.
5. 5.      Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. Вып. 11. М., 2023.
6. 6.      Hernandez T, еt al. Patterns of glycemia in normal pregnancy: should the current therapeutic targets be challenged? Diabetes Car. 2011 Jul;34(7):1660-68.
7. 7.      Agata Majewska, et al. Flash glucose monitoring in gestational diabetes mellitus (FLAMINGO): a randomised controlled trial. Acta Diabetol. 2023 Sep;60(9):1171-77.
8. 8.      Gianna Wilkie, et al. Early Diagnosis of Prediabetes among Pregnant Women that Develop Gestational Diabetes Mellitus and Its Influence on Perinatal Outcomes. Am J Perinatol. 2024 Feb;41(3):343-48.
9. 9.      Клинические рекомендации ESHRE: овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ (перевод на русский под ред. проф. В. С. Корсака) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Вып. 9(2). С. 34-47.
10. 10.   Женское бесплодие. Клинические рекомендации РОАГ. 2024.
11. 11.   Ших E. В. Фармакотерапия во время беременности / Под ред. Е. В. Ших.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
12. 12.   Griesinger G, Blockeel C, Kahler E, Pexman-Fieth C, Olofsson JI, Driessen S, et al. (2020) Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS ONE. 15(11): e0241044. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.