ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 

24–26 апреля 2025 года в городе Сочи прошел XXI Конгресс «Мужское здоровье». В ходе мероприятия был представлен доклад «Теория и практика оценки терапии гиперактивности мочевого пузыря»

 

В подготовке доклада приняли участие представители Санкт-Петербургской урологической школы: Адель Сальманович Аль-Шукри, д. м. н., профессор кафедры урологии с курсом урологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, и Антон Геннадьевич Борискин, к. м. н., доцент кафедры урологии с курсом урологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) представляет собой клинически значимый синдром, часто связанный с социальной дезадаптацией и оказывающий комплексное негативное воздействие на различные аспекты жизни человека, включая профессиональную, эмоциональную, физическую и сексуальную сферы. Проблема гиперактивности мочевого пузыря актуальна во всем мире, поскольку от этой патологии страдают сотни миллионов пациентов.

На современном этапе для лечения симптомов ГМП используются различные методы неинвазивной терапии, включая поведенческую и лекарственную терапию. Фармакотерапия ГМП первой линии по большей части базируется на возможности использования препаратов из групп м-холинолитиков и/или агонистов b3-адренергических рецепторов (b3-агонистов).

Антихолинергические препараты применяются очень широко и включены в большинство актуальных клинических рекомендаций как в Российской Федерации, так и за рубежом. Согласно данным Кокрановского метаанализа (2023), при использовании м-холинолитиков среднее различие в улучшении по шкале качества жизни составляет всего 4,4 балла, а среднее количество мочеиспусканий за сутки снижается на 0,85 эпизодов, то есть меньше чем на 1 эпизод. При этом побочные эффекты повышаются кратно: жалобы на сухость во рту и задержка мочи возрастают в 3,5 раза [1].

Терапия м-холинолитиками может приводить к прогрессирующим нарушениям когнитивных функций головного мозга. На основании проведенных исследований доказано, что использование препаратов данной фармакологической группы ассоциируется с повышенным риском развития деменции. Препараты, блокирующие действие мускариновых рецепторов, оказывают кумулятивный и дозозависимый эффект, то есть продолжительность лечения и увеличение дозировки непосредственно связаны с ухудшением когнитивных функций [2].

Для оценки степени риска развития неблагоприятных явлений рекомендовано определение антихолинергической нагрузки с использованием многоуровневой шкалы – калькулятора ACB (Anticholinergic Cognitive Burden Scale). Применение теста дает возможность своевременно адаптировать медикаментозное лечение, следовательно, снизить риск осложнений и повысить качество жизни пациентов, особенно пожилого и старческого возраста [3].

Проблема заключается в том, что все антимускариновые препараты для лечения ГМП находятся на самом высоком, 3 уровне шкалы, который характеризуется выраженными антихолинергическими побочными реакциями вплоть до делирия даже при назначении препаратов в средних дозах.

Суммарная высокая антихолинергическая нагрузка вызывает нарушение исполнительных функций. В исследовании наличие у пациентов показателя 3 балла по шкале ACB, связанного с приемом любых м-холинолитиков, статистически значимо коррелировало с когнитивными нарушениями, в том числе исполнительных функций, которые показали ухудшение в 4,5 раза. Исходя из результатов исследования врачам при назначении антихолинергических препаратов рекомендуется проявлять особую осторожность [4]. Согласно обновленным клиническим рекомендациям Минздрава РФ «Недержание мочи», при наличии факторов риска возникновения когнитивных расстройств, связанных с антихолинергической нагрузкой (пожилые и коморбидные пациенты, больные с подтвержденными когнитивными нарушениями или принимающие препараты, обладающие антихолинергической активностью), начинать терапию ненейрогенных расстройств мочеиспускания следует с назначения b3-адреномиметика (мирабегрона), не оказывающего негативного влияния на когнитивные функции.

При этом мирабегрон (Бетмига) имеет практически равную с антимускариновыми препаратами сердечно-сосудистую безопасность (рис. 1).

 

В когортном крупномасштабном исследовании безопасности мирабегрона (n=152 026) и антимускариновых препаратов (n=152 026), включавшем регистры Дании, Швеции, Великобритании и США, проводилась оценка сердечно-сосудистых исходов по показателям: серьезное (неблагоприятное) сердечно-сосудистое событие, острый инфаркт миокарда, инсульт. Как оказалось, при приеме мирабегрона данные показатели не были выше по сравнению с таковыми для антимускариновых препаратов [5].

В случаях, когда использование м-холинолитика или мирабегрона в терапии первой линии вызывает недостаточный эффект, рассматривается возможность комбинированной терапии (рекомендована комбинация мирабегрона и солифенацина) или увеличение дозировки м-холинолитика. Так, по данным систематического обзора и сетевого метаанализа, при неэффективности солифенацина 5 мг при недержании мочи эффективность увеличивается только при повышении дозировки до 10 мг, но не при смене на другие м-холинолитики (рис. 2) [6].

 

Однако, как было отмечено выше, с увеличением дозировки повышается риск усиления антихолинергических побочных эффектов. Поэтому особый интерес представляют результаты мультицентрового рандомизированного исследования BESIDE, в котором принимали участие сотрудники кафедры урологии ПСПбГМУ, в частности профессор С. Х. Аль-Шукри. Исследование показало, что комбинация солифенацина 5 мг с мирабегроном 50 мг работает лучше по всем рассматриваемым аспектам, а уровень побочных эффектов схемы не превышает соответствующие монотерапии [7].

Продолжая изучение оптимальных вариантов терапии, специалисты кафедры урологии ПСПбГМУ провели исследование, в котором оценивались результаты терапии ГМП в когорте амбулаторных пациентов (n=82), не ответивших на инициальное лечение генерическим солифенацином и переведенных впоследствии на оригинальный препарат Везикар® в различных способах дозирования (рис. 3).

 

Сравнение результатов в подгруппах наблюдения проводилось по таким параметрам, как изменение суммы баллов по опроснику для оценки недержания мочи (The over ctive bladder questionnaires short form – OAB-QSF); доля пациентов с отсутствием симптомов ГМП; доля пациентов с минимально значимым изменением OAB-QSF (10 баллов в трансформированной 100-балльной шкале) [8].

В результате в группе замены генерического солифенацина 5 мг на Везикар® 5 мг большую эффективность показал оригинальный препарат. В группе замены генерического солифенацина 10 мг на Везикар® 5 мг наблюдалась сопоставимая клиническая эффективность при улучшении переносимости лечения. В группе высоких доз эффективность препаратов солифенацин 10 мг – Везикар® 10 мг сомнения не вызвала, однако по переносимости пациенты предпочли оригинальное лекарственное средство (рис. 4).

 

Интересно, что в группе приема 5 мг на дженерике улучшения наблюдались только у 49% пациентов с ГМП, тогда как на прием препарата Везикар® ответили 81% пациентов; в других группах оригинальный препарат также имел преимущество (рис. 5).

 

Таким образом, при равной дозировке более высокой была эффективность оригинального препарата, что позволяет врачу-урологу достигать необходимый эффект без увеличения дозировки и, соответственно, повышения риска усиления антихолинергических побочных эффектов. При выраженных нежелательных реакциях на лечение дженериком 10 мг существует опция его замены на Везикар® со снижением дозы на 5 мг при сопоставимой эффективности и лучшей переносимости.

Подводя итог своего выступления, докладчик еще раз подчеркнул необходимость учета врачами всех факторов, влияющих на эффективность и безопасность назначаемой терапии при симптомах гиперактивного мочевого пузыря. В соответствии с накопленными на текущий момент данными многочисленных исследований, b3-агонисты обладают лучшим профилем безопасности при сопоставимой, а в ряде параметров даже превышающей холинолитики эффективности. В случае необходимости все же выбора антимускаринового препарата необходимо принимать во внимание возможные побочные эффекты этого класса и отдавать предпочтение оригинальным препаратам с хорошо изученными характеристиками эффективности и безопасности.

Справка редактора

Разработка и внедрение в практику оригинальных лекарственных средств открывает новые перспективы в лечении заболеваний, но при этом на них ложится основная ответственность за подтверждение эффективности и безопасности.

Препараты-дженерики, являясь копиями оригинальных лекарств, делают лечение более доступным благодаря снижению стоимости. Однако для их регистрации требуется только подтверждение биологической эквивалентности оригиналу на основании результатов одного исследования. В рамках такого исследования определяется фармакокинетика дженерика в когорте 15–20 здоровых добровольцев с использованием одной дозы препарата.

Дженерик считается идентичным оригинальному лекарственному средству, если его фармакокинетические свойства отличаются от оригинала не более чем на 20–25% в пределах допустимых значений. При этом вспомогательные вещества, такие как наполнители, красители и стабилизаторы, могут отличаться, поскольку после окончания срока действия патента производитель не обязан раскрывать их состав.

Это может сказаться на стабильности фармакологического действия, внешнем виде, скорости растворения и в определенных ситуациях на переносимости полученного препарата (например, при наличии аллергии на один из компонентов).

Источники информации

1. Stoniute A, Madhuvrata P, Still M, Barron-Millar E, Nabi G, Omar MI. Oral anticholinergic drugs versus placebo or no treatment for managing overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 5. Art. No.: CD003781. doi:10.1002/14651858.CD003781.pub3.
2. Yong-Bo Zheng, et al. Anticholinergic drugs and the risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Aug;127:296-306.
3. Сычев Д. А., Ткачева О. Н., Котовская Ю. В., Малая И. П. Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста. М.: Конгрессхим, 2024. 124 с.
4. Perdixi E, et al. Polypragmasia, drug-drug interactions, anticholinergic stress, and cognitive impairment: a review of the results of a survey of elderly men and women living in communities in northern Italy. Eur J Ageing. 2024 Mar 29;21(1):11.
5. Hoffman V, et аl. Drug Saf. 2021;44(8):899-915.
6. Nazir J, Kelleher C, Aballéa S, Maman K, Hakimi Z, Mankowski C, Odeyemi I. Comparative efficacy and tolerability of solifenacin 5 g/day versus other oral antimuscarinic agents in overactive bladder: A systematic literature review and network meta-analysis. Neurourol Urodyn. 2018 Mar;37(3):986-996. doi: 10.1002/nau.23413. Epub 2017 Nov 15. PMID: 29140559.
7. MacDiarmid S, Al-Shukri S, Barkin J, Fianu-Jonasson A, Grise P, Herschorn S, Drake MJ.

Mirabegron as Add-On Treatment to Solifenacin in Patients with Incontinent Overactive Bladder and an Inadequate Response to Solifenacin Monotherapy. The Journal of Urology. 2016;196(3):809-818.

1. Barbosa-Silva J, et al. Minimal significant difference in patient-reported rates of female urinary incontinence: a systematic review. BMC Med Res Methodol. 2024 Mar 8;24(1):60.