14.03.2023
РЕПРОДУКТОЛОГИЯ: ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ РЕШЕНИЙ
РЕПРОДУКТОЛОГИЯ: ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ РЕШЕНИЙ
В рамках научной программы XXXII Ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» состоялся симпозиум «Вспомогательные репродуктивные технологии: российская практика»
Татьяна Алексеевна Назаренко, д. м. н., профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И. М. Сеченова, представила доклад «Современные способы повышения результативности экстракорпорального оплодотворения: что мы знаем и какие направления развиваем».
Наиболее эффективным методом лечения женского и мужского бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Согласно данным отчета регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ, 2019 год, 151 110 циклов), примерно 2% детей в России рождаются благодаря использованию ВРТ. На исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) воздействует множество факторов, которые по степени управляемости могут быть классифицированы на несколько групп.Врач-репродуктолог не может изменить возраст и расовую принадлежность пациентки, ее индивидуальный овариальный резерв, наличие соматической и гинекологической патологий и др. Это неуправляемые факторы, они принимаются к сведению и учитываются при выборе тактики ВРТ.
Успешность ВРТ во многом определяется способностью врача управлять лечебными и организационными процессами в пределах своей профессиональной компетенции. Качество проведения каждого этапа ВРТ во многом обусловлено квалификацией специалиста. При ведении пациентки важно учитывать особенности прегравидарной подготовки, количество и качество переносимых эмбрионов, использовать оптимальные протоколы стимуляции, дозы препаратов и варианты поддержки лютеиновой фазы в зависимости от индивидуальных особенностей каждой конкретной женщины. Также под контролем должно быть состояние эндометрия. Результативность программ ЭКО во многом зависит от осмысления каждого клинического случая на основе использования клинических рекомендаций, передового опыта и данных фундаментальных научных исследований.
Повышение компетентности специалиста требует непрерывного обучения, в том числе в области цифровых методик, направленных на повышение качества медицинской помощи. Очень востребованные и перспективные направления в этой сфере – внедрение в рутинную врачебную деятельность информационных систем, прогнозирование исходов программ ЭКО посредством использования искусственного интеллекта и машинного обучения, построение математических моделей выбора лучшего эмбриона, автоматизация эмбриологического этапа программ ЭКО.
В мировой и отечественной практике приоритетное внимание уделяется внедрению новых методов контроля и прогнозирования в клиническую практику, повышению эффективности ЭКО, снижению экономических и временных затрат, необходимых для получения положительного результата. Одним из важнейших направлений, способствующих достижению поставленной цели, является стандартизация информационных процессов.
В журнале Annals of Internal Medicine (2015) и еще девяти общемедицинских и специализированных медицинских журналах были опубликованы рекомендации по правилам представления результатов диагностических и прогностических исследований – Transparent Reporting of а multivariable predi-ction model for Individual Prognosis Or Diagnosis (TRIPOD) RIPOD, представляющие контрольный перечень из 22 пунктов с рекомендациями по оформлению отчетов исследований, посвященных разработке или проверке многофакторных предсказательных моделей.
Основа документа – контрольный список (checklist) из 22 пунктов (от названия статьи до финансирования работы), где шаг за шагом регламентируется порядок написания рукописи. В этом документе впервые определяется понятие 5 типов диагностических и прогностических моделей (с/без внешней валидации). Для использования в клинической практике в соответствии с предложенными критериями рекомендованы 8 прогностических моделей.
В настоящее время внимание репродуктологов привлекает технология, которая получила название «Неинвазивная преимплантационная диагностика на основе Time Lapse с использованием искусственного интеллекта».
Функционал технологии составляет сочетание следующих опций: анализ 2500 эмбрионов по таким критериям, как морфология, морфокинетика, клеточная активность, митохондриальная активность, деформации эмбриона; создание 5 математических модулей; использование искусственного интеллекта; выбор эуплоидного эмбриона и ряд других.
Докладчик подчеркнула, что при использовании данной технологии частота корреляции с результатами преимплантационного генетического тестирования анеуплоидий (ПГТ-А) составила 90%, корреляция морфологической оценки и результатов ПГТ-А – 68%.
Примером внедрения информационных технологий в рутинную клиническую деятельность является многоцентровая открытая наблюдательная программа по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями ИРИС.
Данное масштабное исследование решает задачу выявления предикторов наступления беременности и родов в циклах ЭКО в современных условиях. Актуальность программы заключается в оценке коэффициентов взаимосвязи между частотой беременности, характеристиками пациенток и количеством циклов ЭКО. Факторы, используемые для окончательного анализа, включают возраст женщины, индекс массы тела, клинико-анамнестические показатели, данные репродуктивного анамнеза, причину бесплодия, оценку овариального резерва и др.
По результатам первой фазы программы ИРИС изучена связь вероятности наступления беременности с определенными прогностическими факторами при применении ВРТ совместно с дидрогестероном, назначенным в соответствии с международными и национальными руководствами для поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ. Построена прогностическая модель связи между частотой беременности и пятью наиболее значимыми факторами в реальной клинической практике. Изучена сила взаимосвязи и получены коэффициенты влияния характеристик на частоту наступления беременности.
По результатам программы создана прогностическая таблица вероятности наступления клинической беременности, что позволит оптимизировать и персонализировать циклы ЭКО, а также сравнить результаты разных клиник.
По мнению Т. А. Назаренко, в терапии бесплодия значительная потеря эффективности происходит именно на первичном этапе оказания медицинской помощи, что случается в том числе по причине непрофессиональных ошибочных решений и неверных врачебных рекомендаций.
В определенной мере решению проблемы могла бы способствовать разработка и внедрение в практическую деятельность специального приложения для мобильных устройств, помогающего врачу выбрать тактику обследования и лечения при первичном обращении бесплодных пациентов, а также приложения, прогнозирующего эффективность ЭКО на основании клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного исследования.
Выступление на тему «Исследования российской клинической практики в репродуктивной медицине – исследование ИРИС» Татьяны Ивановны Пестовой, члена РАРЧ, главного врача АО «Центр Семейной Медицины», было посвящено вопросам повышения результативности ВРТ – поддержке лютеиновой фазы и выбору оптимального гестагена.
Современная идеология преодоления бесплодия при помощи ВРТ выдвигает на первый план не сам факт «получения» беременности, а рождение желаемого числа здоровых детей и сохранение здоровья матери при сокращении времени ожидания деторождения. Ряд авторитетных экспертов предлагает стремиться к успеху уже с первой попытки ЭКО (M. Rock, 2021) и персонифицировать поддержку лютеиновой фазы (E. Labarta, 2021).
Результативность ВРТ обусловлена совокупностью неуправляемых и управляемых факторов, в числе последних крайне важным является поддержка лютеиновой фазы и выбор оптимального гестагена. В настоящее время в клинической практике используется несколько видов гестагенов (дидрогестерон, микронизированный прогестерон, 17a-гидроксипрогестерон) и их различные лекарственные формы: пероральная, интравагинальная, внутримышечная и подкожная.
В результате масштабного опроса среди врачей о поддержке лютеиновой фазы в циклах ЭКО большинство врачей (62,2%) и пациенток (86%) предпочитают пероральный путь введения гестагенов. При этом в реальной клинической практике высокий уровень использования вагинального прогестерона сохраняется.
Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов и ESHRE для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО могут быть назначены прогестерон или дидрогестерон. Докладчик подчеркнула, что прогестерон вызывает локальные и системные эффекты. Он выполняет функцию иммуностероида, способствуя толерантности иммунной системы матери в отношении полуаллогенного плода и контролируя сдвиг иммунной среды в сторону защиты беременности благодаря синтезируемому лимфоцитами белку прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который предотвращает вторичные воспалительные и тромботические реакции в отношении трофобласта.
Прогестерон задействован в реакции подавления синтеза интерлейкина-2 (IL), активности цитостатических лимфоцитов (NK). Гормон тормозит продукцию цитотоксических Тh-цитокинов, обеспечивая сдвиг преобладающего типа клеток Тh1 к Тh 2 – цитопротективный иммунный ответ в отношении эмбриона.
Прогестерон участвует в процессах иммуномодуляции на уровне костного мозга, тимуса, надпочечников, головного мозга, печени. Широкий диапазон активности прогестерона говорит о высокой значимости гормона в имплантации эмбриона в слизистую оболочку матки.
Влияние гестагенов на эффективность ВРТ оценивалось в проспективном когортном исследовании в циклах ЭКО с переносом замороженных эмбрионов, которое показало более высокую результативность циклов при добавлении дидрогестерона к микронизированному вагинальному прогестерону (МВП) по сравнению с поддержкой лютеиновой фазы только МВП. Выгода от использования гестагенов выражается в росте показателей шанса наступления и сохранения беременности, частоты живорождения.
Т. И. Пестова продемонстрировала значительный рост исследовательского интереса к дидрогестерону в циклах ВРТ. С 2011 года было проведено 53 исследования с применением дидрогестерона, в которых участвовало 36 707 пациенток, из их числа 22 628 женщин принимали указанную гормональную терапию.
Ключевые выводы прямого рандомизированного сравнительного исследования дидрогестерона и МВП IPD LOTUS, 2020 год (n=2065) свидетельствуют о преимуществах использования дидрогестерона в программах ВРТ по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном. При сопоставимом профиле безопасности дидрогестерона и МВП для беременной и плода вероятность наступления беременности и живорождения при использовании дидрогестерона статистически значимо выше по сравнению с МВП.
Результаты систематического обзора и метаанализа проведенных сравнительных рандомизированных исследований дидрогестерона и МВП для поддержки лютеиновой фазы в ЭКО, включая IPD LOTUS, также подтвердили более высокую эффективность дидрогестерона в отношении частоты наступления беременности и живорождений.
Докладчик более подробно остановилась на реализации многоцентровой открытой наблюдательной программы ИРИС, цель инициации которой уже подчеркивалась в докладе Т. А. Назаренко.