Журналы Книги Статьи Новости Календарь Контакты Регистрация

05.07.2022

МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: КАК ПОВЫСИТЬ ПОЛЬЗУ И МИНИМИЗИРОВАТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ОНКОРИСКАХ

МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: КАК ПОВЫСИТЬ ПОЛЬЗУ И МИНИМИЗИРОВАТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ОНКОРИСКАХ

В рамках VI Национального научно-образовательного конгресса с международным участием «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы», который состоялся 16–18 февраля 2022 года в Москве, при поддержке компании ООО «Эбботт Лэбораториз» прошел сателлитный симпозиум «МГТ и онкологические риски: когда и на что обращать внимание», посвященный проблеме терапии климактерических состояний у пациенток с онкогинекологической патологией в анамнезе

Заслуженный врач России Лев Андреевич Ашрафян, д. м. н., профессор, академик РАН, заместитель директора ФГБУ «НМИЦ АГП имени В. И. Кулакова» МЗ РФ (Москва), директор Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В. И. Кулакова» МЗ РФ, президент РОСОРС, представил доклад «Применение МГТ у пациенток, наблюдающихся у онколога, на примере аудита регионов».

При лечении рака репродуктивных органов у женщин, в частности рака шейки матки, восстановлению пациенток препятствуют проблемы, вызванные ранней менопаузой, наступление которой связано с особенностями лечения. Воздействие химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ) оказывает повреждающее действие на яичники, что негативно сказывается на их функционировании. Кроме того, во многих случаях пациенткам выполняется операция овариоэктомия.

Ранняя менопауза приводит к развитию негативных явлений в организме женщины – запускается программа старения, включающая такие последствия, как психоэмоциональные и нейровегетативные нарушения, компенсаторное увеличение объема жировой ткани для  внегонадного стероидогенеза и восполнения уровня эстрогенов, системная атрофия кожи, костной ткани, тканей вульвы, влагалища и эндометрия, снижение количества рецепторов эстрогена, изменение липидного обмена, синтез опасных для здоровья метаболитов, участвующих в патологических каскадах.

Пациенткам с подобной симптоматикой показана менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Чем раньше она будет назначена, тем быстрее и эффективнее купируются нарушения, возникающие при угасании функции яичников. Оптимальный срок для начала МГТ после радикального лечения рака репродуктивных органов составляет не более 5 лет.

Данные исследований профиля безопасности МГТ (2009) показывают: риск развития рака гормоночувствительных органов у пациенток, получающих комбинированную терапию 17ß-эстрадиолом и дидрогестероном, не выше, чем при отсутствии МГТ.

Совместная позиция Европейского общества менопаузы и андропаузы (EMAS) и Международного онкогинекологического общества (IGCS) по лечению менопаузальных симптомов после перенесенного гинекологического рака (2020) за­к­лючается в следующем утверждении:

– необходим индивидуальный подход к лечению симптомов менопаузы, профилактике и лечению остеопороза; при выборе терапии следует учитывать возраст пациенток, тип и стадию опухоли, методы лечения и сопутствующие заболевания;

– выбор терапии желательно делать многопрофильной командой с привлечением врачей смежных специальностей; необходимы дополнительные рандомизированные исследования и анализ реестров для создания прочной доказательной базы.

Результаты отечественных статистических исследований показали, что в целом среди врачей и пациенток  доминирует адекватное отношение к использованию гормональной терапии, которое можно охарактеризовать как разумная настороженность. Большая часть женщин испытывает высокую степень доверия профессиональному мнению врачей.  Между тем, по данным анкетирования, около 23% врачей, в основном в регионах РФ, опасаются назначать гормональные препараты в связи с боязнью возникновения онкологических заболеваний и рисков осложнений, которые, по их мнению, возрастают на фоне МГТ. В данном случае можно говорить о проявлении необоснованной онкофобии.

На самом деле данные риски совершенно надуманны и не имеют сколько-нибудь значимой доказательной базы. В настоящее время не существует ни одного клинического исследования, результаты которого подтверждают случаи возникновения  онкологических проблем вследствие использования МГТ.

По мнению Л. А. Ашрафяна, в современных условиях назрела необходимость смены сложившихся парадигм в отношении МГТ у онкологических больных.

С докладом на тему «Как оценить онкориски при назначении мено­паузальной гормональной терапии и как правильно проводить мониторинг лечения» выступила Светлана Владимировна Юренева, д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Департамента профессионального образования ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» МЗ РФ.

МГТ – наиболее эффективный способ сохранить качество жизни и обеспечить ее продолжительность у пациенток с менопаузой, особенно с ятрогенной менопаузой после лечения рака. Перед назначением МГТ необходимо определить ее безопасность, и в первую очередь – оценить риск развития рака молочной железы (РМЖ); во время МГТ необходимо проводить мониторинг состояния молочных желез.

МГТ относится к факторам низкого относительного риска развития РМЖ. Основными предрасполагающими факторами являются: наличие генетических мутаций, неблагоприятный семейный анамнез и высокая плотность молочной железы по данным маммографии.

Исследования во Франции (2008) и Финляндии (2009) показали, что монотерапия эстрогенами, терапия эстрогенами и микронизированным прогестероном или эстрогенами и дидрогестероном не повышают вероятность РМЖ. Самый низкий относительный риск РМЖ был отмечен для комбинации эстрадиола и дидрогестерона (Я. Виноградова, 2018). Все другие комбинации в разной степени приводят к повышению рис­ка развития РМЖ.

В объединенных регистрационных исследованиях высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности продемонстрировал препарат Фемостон мини (ультранизкодозированная комбинация эстрадиола и дидрогестерона). Во всех подгруппах пациенток частота кровотечений на фоне приема препарата была очень низкой, сообщений о развитии РМЖ не поступало.

В качестве ультранизкодозированной непрерывной МГТ применение препарата Фемостон мини наиболее эффективно у женщин в возрасте старше 55 лет при длительности менопаузы более 5 лет и не имеющих ожирения.

Женщинам в постменопаузе можно начинать МГТ с приема Фемостона мини (дозировки 0,5 мг эстрадиола достаточно для поддержания минеральной плотности костной ткани). Пациенткам моложе 55 лет при продолжительности менопаузы менее 5 лет и с избыточной массой тела ультранизких доз эстрадиола может быть недостаточно для коррекции менопаузальных симптомов. В случае недостаточного эффекта в течение 1–2 месяцев рекомендуется переход на низкодозированную МГТ препаратом Фемостон конти.

Таким образом, в настоящее время лечащий врач может выбрать оптимальный вариант менопаузальной гормональной терапии исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Темой для информационного сообщения Антонины Александровны Сметник, к. м. н., заведующей отделением гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В. И. Кулакова» МЗ РФ, президента Российской ассоциации по менопаузе, стало обсуждение проблемы «МГТ и онкологические заболевания: вопросы продолжительности жизни».

А. А. Сметник рассмотрела онкориски применения МГТ у женщин без онкопатологий и возможности использования МГТ у перенесших злокачественные новообразования органов репродуктивной системы.

В отношении безопасности использования МГТ существует предубеждение как у некоторой части врачей-гинекологов (до 10%), так и у пациенток (до 74%), особенно в случае выявления онкологических заболеваний. При этом известно, что МГТ снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, риск болезни Альцгеймера и сахарного диабета 2-го типа, что особенно актуально после излечения от рака.

Возможное повышение риска РМЖ, связанное с МГТ, невелико (менее 0,1% в год). Согласно исследованию E3N (2008), а также исследованиям, проведенным в Финляндии (2009) и Франции (2013), дидрогестерон и микронизированный прогестерон в составе МГТ характеризуются наиболее благоприятным профилем безопасности в отношении рака молочной железы.

Избегать назначения МГТ в качестве первой линии терапии климактерических расстройств следует в группе женщин с изначально высоким индивидуальным риском развития РМЖ (высокая маммографическая плотность, мутации BRCA 1/2, перенесенная лучевая терапия в области грудной клетки и др.). В то же время наблюдательные исследования показывают, что МГТ не повышает дополнительно риск РМЖ у пациенток с отягощенным семейным анамнезом или мутация­ми BRCA 1/2 после овариоэктомии.

В связи с повышением риска рецидива пациенткам, перенесшим РМЖ, обычно не назначают системную МГТ или тиболон. В некоторых случаях может быть рекомендовано использование локальных форм –низкодозированной терапии эстрогенами, что улучшит качество жизни пациенток и не повлияет на риск рецидива РМЖ.

Для снижения риска рака матки при использовании МГТ необходимо добавление прогестагена к эстрогенному компоненту, поскольку монотерапия эстрогенами ассоциирована с повышением риска гиперплазии и рака эндометрия (данные 2016 г.).

МГТ в непрерывном режиме ассоциирована с меньшим риском рака эндометрия по сравнению с циклической МГТ, тиболоном. При этом риск рака эндометрия ниже у принимающих непрерывную МГТ, чем у пациенток, ранее не получавших МГТ.

Данные клинических наблюдений говорят о том, что циклическая МГТ препаратом Фемостон 1 и 2 (комбинация эстрадиола и дидрогестерона) ассоциирована с высоким профилем безопасности эндометрия, что обеспечивает полноценную защиту эндометрия при приемлемом характере циклического кровотечения.

Непрерывный прием препарата Фемостон мини имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости и ассоциирован с высокой частотой аменореи.

При раке матки, по согласованию с онкологом, возможно применение системных и локальных эстрогенов на ранней стадии и при низкой злокачественности заболевания. При гиперплазии эндометрия с атипией МГТ возможна только после гистерэктомии. Противопоказанием для МГТ служит саркома матки. По данным исследований 2006 и 2014 годов, применение монотерапии эстрогенами и сочетанной эстроген-гестагенной терапии в группе пациенток, которые перенесли рак эндометрия I–II стадии, не приводит к увеличению частоты рецидивов.

Достоверные данные, указываю­щие на взаимосвязь МГТ и риска заболевания раком яичников в настоящее время отсутствуют; ограниченные исследования не обнаружили повышения частоты рака яичников при комбинированной эстроген-гестагенной терапии у женщин с неблагоприятным семейным анамнезом или мутацией BRCA 1. Увеличения риска рецидива или смертности у пациенток, принимающих МГТ после рака яичников, также не выявлено.

В случаях повышенного сердечно-сосудистого риска у молодых женщин возможно применение МГТ эстрогенами после радикального лечения рака яичников. Не рекомендуется использовать МГТ при опухолях, которые могут содержать рецепторы эстрогенов.

По данным рандомизированных контролируемых когортных исследований (2000, 2012, 2020), не выявлена связь МГТ и риска развития рака шейки матки. Согласно официальному заявлению Европейского общества по менопаузе, андропаузе и Международного общества по гинекологическому раку (2020), проведение как системной, так и локальной МГТ пациенткам с негормонозависимым раком шейки матки не противопоказано. Выбор схемы терапии (монотерапия эстрогенами, комбинированная пероральная терапия эстрогенами и прогестагенами) связан с тем обстоятельством, проводилась ли операция гистерэктомии или матка не была удалена.

Относительно рака влагалища или вульвы: на настоящий момент для таких пациенток нет противопоказаний к МГТ, поскольку эти опухоли не относятся к гормонозависимым.

Таким образом, риски, связанные с МГТ у женщин, которые перенесли злокачественные ново­образования, должны оцениваться индивидуально с учетом возраста пациентки, типа гормонотерапии, дозы, длительности применения, режимов и путей введения, а также личного онкологического анамнеза; решение должно быть вынесено с обязательным привлечением врача-онколога.

Отказ от фобий в отношении назначения МГТ как здоровым женщинам, так и тем онкологическим больным, которым она не противопоказана, сможет улучшить и качество жизни, и ее продолжительность за счет профилактики заболеваний, развивающихся у женщин после наступления менопаузы и связанных с прогрессирую­щим дефицитом эстрогенов.

Елена Александровна Ульрих, д. м. н., главный научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» МЗ РФ, профессор кафедры онкологии ФГБОУ «ВО СЗГМУ имени И. И. Мечникова» МЗ РФ (Санкт-Петербург), представила свой доклад «Незапланированные кровотечения при приеме МГТ».

Она отметила, что при непрерывной комбинированной МГТ (НКМГТ) у пациенток могут наблюдаться кровотечения. Их значимость определяется давностью менопаузального периода и длительностью приема МГТ. При длительности менопаузы менее 12 месяцев при НКМГТ в первые 6 месяцев возможная причина кровотечения – наличие остаточного эндометрия, стимулированного эндогенными эстрогенами. В этом случае рекомендуется использовать циклическую МГТ в первые 12 месяцев после последней менструации. Через 6–12 месяцев НКМГТ число женщин с кровотечениями снижается до 3–10% (при трансдермальном пути процент кровотечений остается все же значимым – 10–20%).

При незапланированном кровотечении на фоне НКМГТ необходимо: 1) исключение рака эндометрия, при этом факторами повышенного риска являются ожирение, сахарный диабет, бесплодие, раннее менархе и поздняя менопауза, РМЖ и терапия тамоксифеном; 2) выяснение причины кровотечения для лечения доброкачественных изменений.

Обследование при кровотечении на фоне НКМГТ с целью исключения рака эндометрия (РЭ) прежде всего предполагает сбор подробного анамнеза и УЗИ у опытного специалиста, далее по результатам УЗИ может потребоваться проведение биопсии эндометрия или гистероскопии.

Незапланированные кровотечения при НКМГТ могут приводить к снижению приверженности пациенток лечению и его преждевременному прекращению. Понимание механизма аномального кровотечения во время терапии и выбор правильного препарата – ключ к успешному назначению МГТ.

Е. А. Ульрих подчеркнула, что в настоящее время существует выбор препаратов с дидрогестероном. Одним из таких лекарственных средств является Фемостон, использование которого дает возможность проведения как циклической, так и непрерывной МГТ. Выбор режима осуществляется в зависимости от возраста пациентки, продолжительности аменореи, анамнеза хирургического лечения гинекологической патологии и прочих факторов.

Почему-то в повседневной практике гинекологи склонны ассоциировать кровомазание на фоне МГТ со злокачественной патологией эндометрия. Однако, говоря о раке эндометрия на фоне МГТ и связи кровотечения и риска РЭ у пациенток на фоне МГТ, нужно помнить, что риск развития рака эндометрия у постменопаузальных женщин с кровотечением из половых путей на фоне МГТ значительно ниже в сравнении с женщинами, не получающими гормональную терапию. Это было продемонстрировано в систематическом обзоре и масштабном метаанализе 2018 года,  где про­анализировано 129 исследований, включивших более 40 000 женщин. Таким образом, риск РЭ в постменопаузе у женщин, принимавших МГТ, и у тех, кто не принимал МГТ, составил 7 и 12% соответственно.

Эти же данные подтверждаются анализом долгосрочного риска рака эндометрия Датского медицинского регистра, который был опубликован в 2020 году. Анализ, включивший более 43 000 женщин с постменопаузальными кровотечениями, показал, что риск рака эндометрия среди женщин, принимавших МГТ, составил 3,2% спустя 1 год и 3,6% спустя 5 лет после возникновения эпизода ПМК, тогда как риск для женщин, не принимавших МГТ, составил 5,1 и 5,65% спустя 1 год и 5 лет соответственно.

Тему, затрагивающую проблему маточных кровотечений, продолжил доклад «Гиперплазия эндометрия как причина аномальных маточных кровотечений: актуализация диагностики и лечения» Натальи Михайловны Подзолковой, д. м. н., профессора кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ «ДПО РМАНПО» МЗ РФ.

Аномальное маточное кровотечение (АМК) – это кровотечение, чрезмерное по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или частоте (менее 18 дней). В группе пациенток репродуктивного возраста частота встречаемости АМК составляет ~30% и может достигать 70% в перименопаузальный период. АМК характерны для гиперплазии эндометрия (ГЭ), но могут быть и симптомом рака эндометрия.

В арсенале врача присутствуют малоинвазивные методы диагностики гиперпластических процессов эндометрия, такие как пайпель-биопсия и другие, характеризующиеся высокой чувствительностью. С помощью таких методик можно определить, имеет ли место ГЭ без атипии или ГЭ с атипией (вероятность карциномы эндометрия менее 1% vs 25–59% соответственно).

В случае ГЭ без атипии клиничес­кие рекомендации РОАГ предполагают использование содержащей левоноргестрел внутриматочной терапевтической системы (ЛНГ-ВМС). При противопоказаниях к ЛНГ-ВМС рекомендуется терапия прогестагенами в непрерывном или циклическом пролонгированном режиме.

При сочетании ГЭ с миомой матки или эндометриозом рекомендуется применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 6 месяцев. При отсутствии эффекта от консервативного лечения и прогрессировании ГЭ возможно рассмотрение вопроса о хирургическом лечении (гистерэктомия или резекция эндометрия). Коррекция нарушений менструального цикла после выяснения причин, их вызвавших, по сути является профилактикой гиперпластичексих процессов эндометрия.

Гестагены, в частности дидрогестерон, рекомендованы в период менопаузального перехода или в перименопаузе у пациенток с нарушениями менструального цикла. Дидрогестерон и биоидентичный прогестерон, согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (IMS), наиболее предпочтительны, однако дидрогестерон перорально имеет большую доступность при высоком профиле безопасности и переносимости, благодаря чему подходит для длительного применения.

В случае климактерических симптомов и продолжительной аменореи (более 6 месяцев) к терапии может быть добавлен эстроген, в частности могут применяться комбинированные препараты для МГТ.

Докладчик особо отметила такое преимущество дидрогестерона, как возможность использования у пациенток с сахарным диабетом, нарушением липидного профиля, эпилепсией и мигренью.

В случае ГЭ с атипией рекомендуется проведение гистерэктомии по возможности лапароскопическим путем. В лечении молодых пациенток, желающих сохранить репродуктивную функцию, возможно применение таких тактик, как введение ЛНГ-ВМС или терапия гестагенами в непрерывном режиме с обязательной биопсией эндометрия каждые 3 месяца.

Оценивая результаты отдаленных исходов ГЭ, Н. М. Подзолкова отметила: на данный момент предполагается, что при отсутствии других противопоказаний использование МГТ безопасно при назначении женщинам, имеющим в анамнезе ГЭ.

В настоящее время в арсенале врачей-гинекологов присутствуют потрясающие возможности назначения МГТ пациенткам с перенесенным гинекологическим раком с целью коррекции менопаузальных симптомов в рамках стратегии реа­билитации и улучшения качества жизни таких женщин. МГТ относится к факторам низкого относительного риска РМЖ. Данные исследований профиля безопасности МГТ (2009) показали, что риск развития рака гормоночувствительных органов у пациенток, получающих комбинированную пероральную терапию 17ß-эстрадиолом и дидрогестероном, не выше, чем при отсутствии МГТ. Выбор режима, продолжительности и доз МГТ осуществляется индивидуально, однако  предпочтение следует отдавать комбинированной пероральной МГТ с дидрогестероном еще и потому, что именно этот прогестаген обладает наиболее оптимальным профилем безопасности и эффективности. И только пероральная МГТ с дидрогестероном способна благотворно влиять на показатели липидного обмена и выполнять профилактическую миссию в отношении заболеваний, ассоциированных не только с менопаузой, но и с возрастом, что особенно актуально у онкологических пациенток. 

Фемостон – препарат первого выбора для коррекции симптомов дефицита эстрогенов и профилактики остеопороза с хорошо изученным и наиболее благоприятным профилем безопасности, с целой линейкой дозировок, которые удобно адаптировать под потребности каждой пациентки.

Основные моменты, которые следует закрепить относительно менеджмента кровотечений в постменопаузе: жалобы на постменопаузальное маточное кровотечение должны рассматриваться крайне серьезно и ни в коем случае не должны быть проигнорированы. Незапланированные кровотечения могут возникать на фоне приема комбинированной МГТ в непрерывном режиме, особенно в первые 6 месяцев старта терапии, и если у этой пациентки нет значимых рисков РЭ, можно придерживаться активно-выжидательной тактики. В любом случае, пациентки, имеющие незапланированные кровотечения на фоне приема непрерывной комбинированной МГТ, должны быть тщательным образом обследованы.

Риск развития рака эндометрия у женщин с кровотечением в постменопаузе, принимавших МГТ, ниже в сравнении с женщинами, не получавшими гормонотерапию. А в случае возникновения кровотечения на фоне МГТ у врача под рукой есть четкие и понятные алгоритмы менеджмента таких клинических ситуаций.

← Ко всем новостям

Заполните форму обратной связи
и подпишитесь на свежие новости

Заполняя данную форму, вы подтверждаете, что ознакомлены с политикой конфиденциальности нашего сайта