Журналы Книги Статьи Новости Календарь Материалы для скачивания Контакты Регистрация

17.02.2022

АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

На VIII Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально значимые и особо опасные инфекционные заболевания», которая проходила 26–29 октября 2021 года в г. Сочи, при поддержке компании Gilead Sciences Russia состоялся сателлитный симпозиум на актуальную тему «Терапия ВИЧ-инфекции».

Модератором симпозиума выступил Дмитрий Анатольевич Лиознов, д. м. н., профессор, главный внештатный специалист по инфекционным болезням СЗФО, директор НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева МЗ РФ, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии СПбГМУ им. И. П. Павлова. В своем вступительном слове Д. А. Лиознов отметил необходимость персонифицированного подхода в работе с пациентом, что включает мониторинг появления новых режимов назначения антиретровирусных препаратов. Профессиональная деятельность практического врача всегда связана с выбором эффективных и безопасных терапевтических методик. Практика показывает, что уменьшение количества препаратов в схемах антиретровирусной терапии (АРТ) зачастую оставляет открытым вопрос действенности терапии и не всегда приводит к лучшим показателям. Исполнительный директор медицинского отдела по направлению «ВИЧ-инфекция» компании Gilead Sciences (США) доктор Кэл Коэн выступил с докладом «Современная трехкомпонентная терапия в сравнении с двухкомпонентными режимами АРТ: стоит ли игра свеч?». В начале своего выступления эксперт представил обзор международных рекомендаций по использованию начальной антиретровирусной терапии, которые в рутинной медицинской практике большинства стран реализуются в виде трех основных режимов применения ингибиторов интегразы в комбинации с одним-двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

По мнению ведущих специалистов в области лечения ВИЧ-инфекции, которое поддерживает Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), АРТ необходимо предлагать на ранних сроках обращения пациента к врачу – начиная с первого визита, до получения результата анализов на количество CD4-лимфоцитов, биохимии крови и других лабораторных исследований.

Указанный подход к АРТ получил название быстрого старта, который рекомендуется начинать с трехкомпонентных режимов с современными ингибиторами интегразы, в том числе с режима биктегравир + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин (BIC + TDF + TAF или B/F/TAF), доступного пациентам многих стран мира под названием Биктарви®. Докладчик обратил внимание на результаты объединенного анализа данных рандомизированных двойных слепых исследований 1489 и 1490, которые проводились на протяжении четырех лет в группах лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), ранее не получавших АРТ. Пациентам проводилась антирет­ровирусная терапия с использованием комбинации B/F/TAF: ЛЖВ одной группы сравнения получали долутегравир + абакавир + ламивудин (DTG/ABC/3TC) в форме одной таблетки, в другой группе назначались долутегравир + эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (DTG + FTC/TAF) в двух таблетках. На протяжении 4-летнего исследования только 1% его участников отказался от АРТ по причине развития нежелательных явлений; при этом нет ни одного случая досрочного прекращения приема B/F/TAF вследствие недостаточной вирусологической эффективности терапии – даже в случаях развития виремии. При транзиторной виремии, которая была обусловлена перерывом в приеме B/F/TAF, возобновление лечения приводило к повторному подавлению вирусной нагрузки.

На фоне использования трех­ком­понентного режима B/F/TAF за 4 года терапии у пациентов заметно увеличилось количество CD4, и что крайне важно, при полном отсутствии случаев резистентности к любому из трех антиретровирусных препаратов, представленных в комбинации.

Очевидным и весьма обнадеживающим в прогностическом аспекте является высокий барьер развития резистентности, что подтверждается отсутствием случаев появления резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и к ингибиторам интегразы.

Таким образом, опыт 4-летнего наблюдения показал, что если пациент соблюдает режим лечения, то терапия B/F/TAF способна подавлять вирусную активность в организме человека на протяжении достаточно длительного временного периода, возможно, в течение всей его дальнейшей жизни. Нежелательные явления отсутствовали более чем в 70% случаев; 28% больных отмечали появление головной боли, диареи, тошноты, утомляемости и головокружения, что привело к прекращению лечения только у 1% пациентов. В результате развития нежелательных явлений, которые были связаны с приемом препаратов, входящих в комбинацию B/F/TAF, всего 4 пациента в группе из 634 исследуемых больных прекратили лечение, что подтверждает данные о хорошей переносимости этой комбинации. Углубленный анализ статистики развития нежелательных явлений показал, что в группе пациентов, получавших комбинацию B/F/TAF, нежелательные явления развивались реже, чем в группах с использованием режима DTG/абакавир/ламивудин или DTG + FTC/TAF.

К. Коэн привел статистические показатели влияния режима B/F/TAF на липидный профиль пациентов, принимавших комбинацию на протяжении нескольких лет лечения. Опыт 4-летних наблюдений позволяет говорить о том, что липидный профиль участников исследования практически не изменился: только примерно 1% участников потребовалась липидснижающая терапия. Наряду с отсутствием отрицательной динамики липидного профиля часть пациентов показала не только небольшое увеличение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), но и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), обладающих антиатерогенными свойствами, выполняющими защитную функцию. До недавнего времени оставался открытым вопрос – сопоставима ли эффективность комбинации из двух антиретровирусных препаратов и комбинации из трех препаратов?

В объединенном исследовании GEMINI, включающем в себя два рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследования 3 фазы, на протяжении 144 недель проводилось сравнительное изучение режимов DTG + 3TC и DTG в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у пациентов, ранее не получавших лечение. Ограничениями исследования послужили: 1) исключение из исследования пациентов с очень высокой вирусной нагрузкой; 2) подтвержденное отсутствие резистентности к каким-либо антиретровирусным препаратам.

На третий год данного клинического исследования, после двух лет вирусологической супрессии у пациента было зарегистрировано развитие виремии с появлением резистентности к лечению на фоне приема долутегравира + ламивудина. Также результаты исследования позволяют провести сравнение побочных эффектов от использования двойной и тройной комбинации АРТ. Использование режима на основе TDF показало более высокий (на 7%) уровень частоты развития нежелательных явлений, причем значительная их часть была первой степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений со второй по пятую степень тяжести в обеих группах была почти одинаковой и составила около 9%, но разница в частоте развития нежелательных явлений, которые приводили к преждевременному прекращению лечения, составила всего 1%. От лица компании «Гилеад» К. Коэн выразил мнение, что как антиретровирусный препарат TAF безопаснее TDF, поскольку появление ряда побочных эффектов (например, со стороны почек и костной ткани) от терапии TDF подтверждается исследованиями.

Одним из побочных эффектов, возникающих вследствие применения TDF, является подавление набора массы тела, что требует внимания и осторожности врача при назначении препарата пациентам, тем более что механизм этого явления в настоящее время остается не изученным. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании TANGO принимали участие пациенты c подавленной вирусной нагрузкой при применении разных режимов терапии. Рандомизацию прошли более 700 человек, которые получали терапию FTC, TAF плюс третий препарат. Как показали результаты данного исследования, на 48 неделе комбинация долутегравир + ламивудин была столь же эффективна для контроля вируса, как и трехкомпонентные режимы: согласно данным, полученным на 144-й неделе, у пациентов, ранее получавших трехкомпонентный режим, при применении DTG + 3TC супрессия вируса продолжается.

Логично было бы предположить, что при переходе на двухкомпонентную АРТ количество побочных эффектов снизится, поскольку пациент получает не три, а два препарата. В действительности такое предположение не было подтверждено. За три года количество пациентов с выявленными нежелательными явлениями на фоне использования трехкомпонентного режима, основанного на TAF, составило 5%, тогда как в группе пациентов, принимающих двухкомпонентную комбинацию DTG + 3TC, данный показатель был существенно выше и составил 15%. Причем число нежелательных явлений, повлекших отмену препарата, было больше в этой группе не только после переключения, но и через год после смены терапии.

Анализ результатов TANGO продемонстрировал наличие явной причинно-следственной связи перехода с трехкомпонентного режима на двухкомпонентный с развитием побочных эффектов. Вопросы, связанные с безопасностью АРТ в части влияния на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), К. Коэн продемонстрировал на материале анализа информации, представленной в базе данных Thin, Великобритания. Распространенность ССЗ среди пациентов с ВИЧ довольно высока. Сердечно-сосудистые проблемы у этой категории людей наблюдаются чаще, чем в контрольной группе, состоящей из участников с ВИЧ-отрицательным статусом: риск развития сердечно-сосудистых заболеваний среди ВИЧ-положительных пациентов примерно на 50% выше. Показательно, что подобная тенденция характерна также для пациентов моложе 40 лет.

Риск развития ССЗ связан как с влиянием традиционных факторов (возраст, пол, генетическая предрас­положенность, наличие сахарного диабета и т. д.), так и факторов, свойственных лицам, живущим с ВИЧ-инфекцией (ЛЖВ), и обусловленных АРТ, а также активацией хронического воспаления. Повышению риска ССЗ способствуют нарушения метаболизма, в частности повышение массы тела. В исследовании TANGO показано, что динамика увеличения веса в режимах на основе TAF и DTG + 3TC без содержания TAF сопоставима и составляет примерно 2 кг за три года. Доказательства того, что использование режима с TAF приводит к какому-либо отклонению от ожидаемого нормального набора массы тела, отсутствуют.

Также не наблюдается различий между использованием АРТ с TAF и без TAF с точки зрения выявления нежелательных явлений, связанных с сахарным диабетом и уровнем глюкозы, следовательно, можно оценивать влияние режима с TAF на изменения метаболизма в сторону повышения массы тела как нейтральное. Очевидно, что использование режима с TAF не способствует повышению риска развития ССЗ.

В научных публикациях по кардио­логии часто встречается концепция воспаления. Хорошо известно, что воспаление связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это актуально и в свете лечения ВИЧ-инфекции. Данные некоторых очень крупных исследований в области ВИЧ, проведенных за последнее десятилетие, показывают связь увеличения уровня интерлейкина-6 с увеличением риска развития серьезных нежелательных явлений, не связанных со СПИД, а также смертельного исхода.